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小肠移植技术发展的创新之路

发布时间:2018-02-03   被阅览数:798 次   来源: 小肠移植网

西京消化病医院外科特聘教授 吴国生

小肠是人体消化和吸收营养物质的最重要器官,具有不可替代的作用。小肠功能障碍轻者可以造成营养物质的吸收不良和代谢紊乱,严重时可危及病人的生命。千百年来,人类就有一个宏伟的梦想―如果小肠出了问题,能不能像更换机器零件一样更换小肠。


小肠移植,与其它器官移植类似,经历了漫长曲折的发展历程,人们的认识在实践的基础上不断扩展和深化。早在20世纪初期,人们就开始了小肠移植的实验探索。首先碰到的第一个问题是如何建立有效的血液循环。在20世纪以前,传统的观念一直认为人体血管只能结扎处理而不能吻合修复。对这种当时颇为流行的传统观念,法国里昂大学一位年轻的医学生阿历克斯·卡雷尔(Alexis Carrel)提出了质疑。既然人体的众多其它组织可以缝合修复,为什么血管不能?经过多次的动物实验,卡雷尔有了一个惊人的新发现―血管是可以进行缝合修复的!1902年,他发表了有关血管吻合技术的第一篇论文,之后又不断对该项技术进行了改进完善,他的创新性工作为器官移植技术的发展奠定了初步的外科基础。后来他远赴美国继续探讨各种器官移植技术的可能性,包括小肠移植手术。他观察到,血管吻合成功、血液循环恢复之后,移植小肠在数天之内会逐渐会失去功能,难以长期存活,当时人们不清楚发生这种现象的确切原因。1912年,卡雷尔医生因为他发明的血管吻合技术获得了诺贝尔生理学或医学奖。


20世纪30年代末期,人们逐渐认识到移植器官或者组织不能长期存活的原因是由于免疫排斥反应。在第二次世界大战开始的几年,许多英国飞行员遭遇全身大面积严重烧伤,需要进行植皮治疗。英国动物学家彼得·梅达瓦(Peter Medawar)博士受英国政府委派,研究不同个体之间的皮肤移植物不能长期存活的原因。通过与整形外科医生托马斯·吉布森(Thomas Gibson)密切合作,首先建立了动物皮肤移植实验模型,并最终揭示了皮肤移植物不能存活的原因是由于免疫排斥反应。同一时期,美国免疫学家乔治·斯耐尔(Geoorge Snell)博士的实验证明,不同个体间组织不能移植是由于细胞表面的抗原不同引起的。斯耐尔和梅达瓦的重要发现为后来人体器官移植的成功铺平了道路。1954年,美国外科医生约瑟夫·默里(Joseph Murray)根据掌握的器官移植的免疫学原理,成功地施行了全球第一例人体器官移植―同卵双胞胎之间的肾脏移植手术,开创了人体器官移植的新时代。默里医生因此获得了1990年诺贝尔生理学或医学奖。


随着肾脏移植的成功,上世纪60年代初肝脏和其它大器官移植相继出现了。60年代初期,美国明尼苏达大学瑞查德·里勒海(Richard Lillehei)医生所做的动物实验显示,将狗的小肠移植到自身颈部,可以满足长期的营养需求。60年代末期,在动物实验的基础上,里勒海医生完成了全球第一例人体的小肠移植手术。后来国际上又有数例人体小肠移植的零星报道,移植小肠最长存活时间可以达到3个月,但无一例病人存活,因为当时缺乏有效对抗排斥反应的药物。


70年代初期,随着全胃肠外营养(Total parenteral nutrition,TPN)的发明和临床应用,随之成为治疗肠功能衰竭病人的主要手段,小肠移植在一段时间内销声匿迹了。但是,人们同时认识到,胃肠外营养伴有一系列固有的缺陷,譬如对肝功能的损害,输液管道引起的感染和血栓问题,以及代谢性疾病,特别重要的是,病人生活质量大大降低,有人抱怨生不如死。因此,需要继续探讨小肠移植的可能性。


70年代中期,瑞士山德士(Sandoz)实验室的金·博瑞尔(Jean Borel)博士发现了抗排斥反应药物―环孢素(Cyclosporine),此项发现是人体器官移植的又一个重要里程碑。80年代初期,环孢素开始应用在肝肾等器官移植上,取得了令人瞩目的成绩,人们又重新燃起了对人体小肠移植的兴趣。但随后的结果显示,环孢素应用在小肠移植上,病人和移植肠的存活率未有大的改观,结果令人失望。1989年,又一种更加强效的免疫移植剂―他克莫司(Tacrolimus)问世,动物实验和初步临床应用证明效果明显优于环孢素,很快成为防治器官移植排斥反应的一线药物。90年代中期,美国匹兹堡大学器官移植中心首率先报道了他克莫司在小肠移植的应用情况,病人和移植肠的一年存活率达到50%,小肠移植才开始真正走向临床。


根据2015年发表的最新资料,过去20年全球共完成各类小肠移植手术约2,800例,小肠移植病人的总体1 年和5 年生存率接近80%和60%,成为治疗不可逆性肠功能衰竭的重要手段。近年来由于器官移植技术的进步、有效的抗感染措施和新型免疫抑制剂的出现,急性排斥反应的发生率已大大降低,但是,移植数年后出现的慢性排斥反应仍然缺乏有效的防治方法,一旦发生,常常需要切除移植肠、恢复肠外营养或再次移植。慢性排斥反应是目前制约小肠移植发展的关键因素。我们的研究发现,小肠移植术后的排斥反应,不仅与T淋巴细胞,而且还与B淋巴细胞及其分泌的抗体密切相关。提示在临床实践中,除针对T细胞的治疗之外,还有赖于有效地控制B细胞及其分泌的抗体,才能保证移植小肠的长期存活。我们的研究结果已经应用到早期出现慢性排斥反应的病人身上,初步结果令人鼓舞。


我国人体小肠移植起步略晚,继南京军区总医院于1994 年开展国内首例尸体供者小肠移植之后,国内迄今共完成小肠移植手术接近40例。第四军医大学西京医院于1999 年成功施行国内首例亲属供肠的活体小肠移植,目前共完成此类手术16例,最长存活时间已经接近20年,成为国际上存活时间最长的“换肠人”之一。理论上讲,活体小肠移植由于组织配型好,手术后排斥反应相对较轻,可能带来更好的远期治疗效果。


长期以来,我国脑死亡病人的器官捐献率很低,采用活体器官捐献符合国际惯例。捐献一段小肠对于一个健康的个体,较之捐献一半肝脏或一侧肾脏,手术风险要低得多。全球共施行活体小肠移植手术45例,捐献者均未发生严重并发症或死亡的不良事件。我们的16例捐献者,除术后出现短暂腹泻外,无一例发生感染和其它手术有关的并发症。作者认为,在我国由于器官来源匮乏,绝大多数病人不具备长期胃肠外静脉营养支持的条件,活体小肠移植有望成为治疗不可逆肠功能衰竭的主要手段。

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